Кларк был выбран «Индианаполисом» в первом раунде драфта-2003. В пасовом нападении квотербека Пейтона Мэннинга он составил успешное трио вместе с ресиверами Марвином Харрисоном и Реджи Уэйном.
В сезоне-2006 «Колтс» выиграли Супербоул. В финале конференции против «Нью-Ингленд Пэтриотс» Кларк поймал 6 передач на 137 ярдов.
В 2008 году Кларк стал самым высокооплачиваемым тайт-эндом в истории НФЛ, подписав 6-летний контракт на $41 млн.
По итогам сезона-2009 Кларк в первый и единственный раз попал в Матч звезд и первую символическую сборную.
После «Колтс» тайт-энд выступал за «Тампа-Бэй Бакканирс» и «Балтимор Рейвенс», а в 2014 году завершил карьеру.
Всего за карьеру Кларк совершил 505 приемов на 5,665 ярдов с 53 тачдаунами.
