Им оказался нокаут в поединке с легендарным американским чемпионом Ларри Холмсом, который состоялся в ночь с 22 на 23 января 1988 года в Атлантик-Сити (США). Тайсон, которому на момент боя был всего 21 год, победил техническим нокаутом в четвёртом раунде, защитив звание абсолютного чемпиона. Холмс потерпел третье поражение в карьере.
«Каким нокаутом я горжусь больше всего? Нокаутом в бою с Ларри Холмсом. Он побил Мухаммеда Али за шесть лет до этого, и я тогда плакал — а потом сказал себе, что должен отомстить», — сказал Тайсон в интервью Daily Mail.
